Келикс – концентрированный лекарственный препарат, предназначенный для противоопухолевой терапии при миеломе, раке яичника и молочной железы.
Состав и форма выпуска
Лекарственный препарат выпускается в формате концентрата для приготовления инфузионного раствора. После разведения раствор приобретает вид красной полупрозрачной суспензии, предназначенной для внутривенного введения. Действующим веществом является доксорубицина гидрохлорид пегилированный липосомальный, который содержится в дозе 2 мг в 1 мл. В качестве вспомогательных веществ использованы фосфатидилхолин, аммония сульфат, холестерол, гистидин, сахароза, натрия гидроксид и вода для инъекций. Упакован Келикс в стеклянные флаконы по 10 и 25 мл, которые помещаются в картонные коробки.
Фармакологическое действие
Келикс является противоопухолевым препаратом, в основе которого – доксорубицин. Действующее вещество обеспечивает цитостатический и антибактериальный эффекты, благодаря способности ингибировать синтез РНК и ДНК путем внедрения в спираль и препятствию ее репликации.
Препарат представлен пегилированной лизосомальной формой доксорубицина, которая длительно циркулирует в крови, обеспечивая высокую концентрацию действующего вещества в тканях опухоли. Лизосомальная форма содержит полимеры метоксиполиэтиленгликоля, имеющие гидрофильные связи. Благодаря этому полимеры создают защитную пленку на поверхности лизосом и снижают взаимодействие двухслойной липидной мембраны с компонентами плазмы. Данный механизм обеспечивает защиту липосомальных частиц от системы фагоцитов, что позволяет пролонгировать время циркуляции препарата в крови. Пегелированные лизосомальные формы имеют липидную матрицу, которая обладает низкой проницаемостью и буферную систему, состоящую из воды. Такое строение позволяет удерживать препарат внутри лизосом в процессе его циркуляции в крови пациента. Небольшой размер этих частиц обеспечивает их проникновение сквозь дефекты стенок кровеносных сосудов опухоли, позволяя производить транспорт и накопление доксорубицина в патологически измененных клетках.
Показания
Келикс показан при распространенном раке яичников при неэффективности химиотерапии препаратами платины. Лекарственный препарат применяется при метастатическом раке молочной железы, который сопровождается показаниями к лечению антрациклинами и повышенным риском кардиологических осложнений на фоне лечения таксанами. Также препарат применяется при прогрессирующей множественной миеломе после проведения одной линии химиотерапии у пациентов, которые перенесли трансплантацию костного мозга.
Способ применения
Введение препарата выполняется внутривенно капельно. Струйное введение и введение в неразведенном виде запрещено. Терапия проводится до появления положительной динамики или формирования тяжелых токсических реакций. Доза препарата при раке молочной железы составляет 50 мг/м2, введение производится 1 раз в 4 недели. Лечение множественной миеломы осуществляется дозировкой 30 мг/м2, которая вводится на 4 день цикла, состоящего из 3-х недель. Терапия проводится совместно с бортезомибом, применение доксорубицина производится сразу после введения первого препарата. Допускается отсроченное введение препаратов, которое необходимо выполнить не позднее 6 суток от начала терапии.
При дозировке менее 90 мг разведение препарата производят в 250 мл 5% раствора декстрозы. Доза выше 90 мг требует увеличения инфузионной среды до 500 мл. начинают введение со скорости не более 1 мг в минуту, что позволяет снизить риск нежелательных инфузионных реакций. Дальнейшее введение можно продолжить спустя 60 минут при отсутствии реакций.
Пациентам, у которых возникали нежелательные реакции, следует произвести коррекцию терапии путем введения 5% от дозы в течение 15 минут. При нормальном состоянии пациента введение продолжают в течение еще 15 минут, удваивая скорость, с последующей инфузией в течение часа.
Катетер и капельница между введениями доксорубицина и бортезомиба промывается 5% раствором декстрозы.
Противопоказания
Келикс противопоказан пациентам младше 18 лет, при беременности и лактации. Препарат не используется при повышенной чувствительности к его компонентам.
Применение с осторожностью допускается при недостаточности кровообращения, подагре, заболеваниях сердца и печеночной недостаточности.
Побочное действие
При использовании препарата Келикс возможно возникновение миелосупресии, которая выражается в снижении числа эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и нейтрофилов. При раке яичников может возникать гематологическая токсичность. В процессе терапии могут возникать боли в груди, тахикардия, периферические отеки. Также отмечено развитие кардиотоксических изменений, проявляющихся изменением фракции выброса левого желудочка и застойной сердечной недостаточностью. К числу побочных действий относится ортостатическая гипотензия, изменение АД, флебит. Со стороны системы пищеварения возможно возникновение боли в животе, диареи, запора, анорексии, мукозита, тошноты, рвоты, стоматита, извращения вкуса, снижения аппетита, диспепсии. Проявления побочных эффектов на коже включают появление ладонно-подошвенного синдрома, кожной сыпи, алопеции, сухости кожи, поражения ногтей, нарушения пигментации. В редких случаях возможно возникновение синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной эритемы, токсического эпидермального некролиза. К побочным действиям со стороны нервной системы относятся парестезии, головокружение, утомляемость, сонливость, беспокойство. Отмечены единичные случаи возникновения периферической сенсорной невропатии и полиневропатии. Изменения мышечной и костной системы проявляются болями в конечностях, мышечной слабостью и спазмами, болями в грудной клетке.
Возникновение инфузионной реакции связано с первым введением и может выражаться в виде анафилактоидной реакции, отеке лица, приступе удушья, крапивнице, резком изменении АД, болями в спине и грудной клетке, лихорадкой и ознобом. Также возможно появления реакции на месте инъекции, которая выражается появлением эритемы и сыпи. При неправильном введении и попадании препарата под кожу возникает некроз окружающей ткани.
Изменения в анализе крови включают повышение общего билирубина и активности АСТ, увеличение сывороточного креатинина. При комбинированной терапии бортезомибом и препаратом Келикс может возникать нейтропения, анемия, тромбоцитопения, стоматит, тошнота, рвота.
Передозировка
К симптомам передозировки относятся токсические эффекты со стороны пищеварительной системы и тяжелая форма миелосупрессии.
Терапия при передозировке должна проводиться в условиях стационара с применением антибиотиков и переливанием компонентов крови, а также симптоматическим лечением мукозита.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
При совместном использовании Келикс усиливает токсический эффект противоопухолевых препаратов. Токсичность доксорубицина увеличивается при совместном использовании с гепатотоксичными веществами.
Использование живых вирусных вакцин может вызвать увеличение репликации вакцинного вируса, усиление его неблагоприятных эффектов и снижение иммунного ответа организма. Необходимо соблюдать интервал между лечением и вакцинацией не менее 3 месяцев.
Келикс можно разводить только 5% раствором декстрозы.
Особые указания и меры предосторожности
Терапия должна проводиться под контролем врача, который имеет опыт применения цитостатических препаратов. Не рекомендовано совмещать лечение препаратом Келикс и доксорубицином в связи с особенность фармакокинетических свойств. Развитие застойной сердечной недостаточности связано с высокой дозой доксорубицина — 450 мг/м2 и более. Для мониторинга состояния при терапии рекомендовано проведение ЭКГ-контроля и измерение фракции выброса левого желудочка. При сомнительных результатах тестов следует проводить биопсию миокарда для установления характера поражения тканей. При обнаружении повреждений, вызванных применением лекарственного средства, следует провести коррекцию дозы. Развитие застойной сердечной недостаточности может носить отсроченный характер и проявиться через несколько недель после завершения лечения. Во время терапии следует регулярно контролировать анализ крови с подсчетом его клеточного состава. Для купирования инфузионных реакций при первом введении необходимо подготовить лекарственные средства для оказания неотложной помощи.
Ладонно-подошвенный синдром возникает после проведения 2-3 циклов лечения и разрешается спустя 1-2 недели. В качестве профилактики данного синдрома рекомендовано помещать кисти и стопы в прохладную температуру – ванночки; избегать воздействия теплой и горячей воды, сдавления одеждой или обувью.
При попадании препарата в окружающие ткани, которое сопровождается покраснением и жжением, следует немедленно прекратить введение и приложить лед на 30 минут. Последующее введение осуществляется в другую вену.
Назначения препарата больным с сахарным диабетом требует коррекции дозы инсулина, в связи с введением раствора декстрозы.
Келикс не оказывает прямое влияние на вождение автомобиля, однако у некоторых пациентов во время лечения возникает головокружение и сонливость, что говорит о необходимости отказаться от управления транспортным средством.
